Impact sur l’activité antiplasmodiale, de quelques variations structurales au niveau du site de chélation des molécules à structure 1,10-phénanthroline à visée antipaludique

Impact on the antiplasmodial activity, of some structural modifications at the chelation site of molecules with 1,10-phenanthroline structure design for antimalarial activity

Résumé

Français

Le traitement du paludisme constitue une préoccupation majeure pour de nombreuses équipes de
chercheurs dans le monde entier. Dans ce contexte, nous avons développé dans le cadre de nos activités
de recherche un programme de préparation de nouveaux pharmacophores potentiels d’activité antiplasmodiale.
La présente étude a eu pour objectif de rechercher l’impact de quelques variations structurales du
chef de file précédemment obtenu et possédant la structure de type 4-chloro-3-(1’-chloroéthyl)-2-méthyl-
1,10-phénanthroline. Notre méthodologie a été constituée d’une part de synthèse organique et d’autre part
d’une évaluation des activités antiplasmodiales in vitro des produits synthétisés. C’est ainsi qu’un procédé
d’hétérocyclisation des énaminones à cycle furanone ainsi que des réactions de N-alkylation d’atome d’azote
pyridinique ont constitué les principales réactions mises en oeuvre pour accéder aux produits de pharmacomodulation.
L’évaluation de l’activité antiplasmodiale et de la cytotoxicité ont été réalisées selon la
microméthode radioactive. Les résultats obtenus montrent que la substitution de l’atome d’azote de position
10 par un atome de carbone est très défavorable à l’activité antiplasmodiale et exalte la cytotoxicité. L’iodure
de 4-chloro-3-(1’-chloroéthyl)-10-éthyl-2-méthyl-1,10-phénanthrolinium résultant de la N-10-éthylation du
chef de file représente le meilleurs compromis entre l’activité antiplasmodiale (CI50 = 0.0 4μM à 0.54μM)
et la cytotoxicité (CI50 = 32.65 μM à 62.33 μM).

Anglais

The treatment of malaria constitutes a major concern of many teams of researchers in the whole world. In
this context, we developed within the framework of our reasearch activities, a program concerning the synthesis
new potential pharmacophores of antiplasmodial activity. The present study aimed to investigate the
impact of some structural variations of the lead of file previously obtained and having the following structure:
4-chloro-3-(1’-chloroéthyl)-2-methyl-1,10-phenanthroline. Our methodology was made up on the one
hand of organic synthesis and on the other hand of the in vitro evaluation of the antiplasmodial activities of the synthesized products. Thus a process of heterocyclisation of furanon cycle enaminons and that of N-alkylation
of pyridinic nitrogen atom constituted the principal reactions implemented to reach the products of
pharmacomodulation.The evaluation of the antiplasmodial activity and the cytotoxicity were carried out
according to the radioactive microméthode.The results obtained show that the substitution of the nitrogen
atom of position 10 by a carbon atom is very unfavourable with the antiplasmodiale activity and enhance the
cytotoxicity. The f 4-chloro-3-(1’-chloroethyl)-10-ethyl-2-methyl-1,10-phénanthrolinium iodide resulting
from the N-10-ethylation of the lead compound represents the best compromise between the antiplasmodiale
activity (IC50 = 0.04μ M with 0.54 μM) and the cytotoxicity (IC50 = 32.65 μM with 62.33 μM).